抗体併用療法は、SARS-CoV-2変異体、FDA / HHS研究に対する効力を保持します

by REVOLUSYNAPSE
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米国の研究者は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)の変異体が、重症コロナウイルス病2019(COVID-19)の予防における単一治療抗体の有効性を損なう可能性がある一方で、多くの組み合わせ抗体が製品はバリアントに対して強力なままです。

ほとんどの臨床段階の治療用抗体は、ウイルスの受容体結合ドメイン(RBD)を標的とします スパイクタンパク質 これは、SARS-CoV-2感染プロセスの初期段階を仲介し、宿主細胞の受容体に結合します。

しかし、これらの抗体に対する耐性を付与するスパイクに複数の変異を含むいくつかのウイルス変異体が出現しています。

この耐性を予測するために、研究者らは25の臨床段階の耐性パターンをプロファイルしました 中和抗体 (nAbs)スパイクタンパク質に単一および複数の置換を含むバリアントの大きなパネルに対して。

メリーランド州の米国食品医薬品局(FDA)、ワシントンDCの米国人間保健サービス局、およびメリーランド州の国立衛生研究所のチームは、15個の単一抗体のうち14個が少なくとも1つに感受性があることを発見しました。 RBD置換。

ただし、ほとんどの組み合わせnAb製品とポリクローナルnAbは、バリアントに対する効力を保持していました。

キャロルワイスと同僚はまた、複数のスパイク置換を含むバリアントにおける重要な置換の存在が耐性を予測することを発見しました。

ただし、この抵抗の程度は、RBDの外側にある他のスパイク置換によって予測できない方法で変更される可能性があります。

研究者らは、スパイクタンパク質の上位性相互作用が治療用抗体に対するウイルスの感受性を変化させる可能性があることを示しており、変異体に存在するすべての置換の文脈で抗体の効力を評価することの重要性を強調しています。

研究論文のプレプリント版は、 bioRxiv*サーバー、記事はピアレビューを受けています。

パンデミックを制御するための抗体ベースのアプローチの詳細

COVID-19の発生が最初に始まったのは2019年後半であり、SARS-CoV-2感染を制御し、重篤な疾患を予防するための熱心な取り組みにより、ワクチン、治療用モノクローナル抗体、 回復期血漿

FDAから緊急使用許可を受けた後に臨床使用されている5つのnAb製品は、SARS-CoV-2スパイクタンパク質を標的としています。

現在のnAb製品の多くは、パンデミックの初期に分離されたSARS-CoV-2配列を使用して開発されました。 しかし、その後のウイルスの進化により、これらのnAbに対する耐性を付与するRBDの重要な置換を含む別個のウイルス系統が出現しました。

世界的に優勢になる最初のバリアントの1つには、スパイク置換D614Gが含まれています。 それ以来、B.1.1.7(アルファ)、B.1.351(ベータ)、P.1(ガンマ)、A.23.1系統は、それぞれ英国、南アフリカ、ブラジル、ウガンダでも出現しています。

カリフォルニアで最初に同定されたB.1.429 / B.1.427(イプシロン)およびニューヨークで最初に同定されたB.1.526(イオタ)を含む、さらなる懸念の変異株または関心のある変異株も米国で地域的に出現しています。

nAbの継続的な評価は、nAbが強力なままであることを確認するために必要です

「循環SARS-CoV-2変異体の継続的な進化は、いくつかのモノクローナル抗体に対する耐性を与えることが知られている置換を含むことが多く、新しい変異体に対して強力なままであることを保証するためにnAbの継続的な評価の必要性を強調しています」とWeissと同僚は書いています。

「実行するための新しいスパイク遺伝子とウイルスを取得するのに数週間かかる可能性があるため 試験管内で 評価、nAbsへの耐性を予測できる置換に関する情報が必要です」と彼らは付け加えています。

研究者たちは何をしましたか?

このチームは、現在臨床開発の後期段階にある25 nAb、組み合わせnAb、またはポリクローナルnAbについて、B.1.1.7、B.1.351を表す変異の完全なセットを含む、単一または複数の置換を伴うスパイクを持つ60の偽ウイルスに対する耐性を評価しました。 P.1、A.23.1、B.1.429、およびB.1.526バリアント。

チームは、スパイクの単一置換が、15個の単一nAbのうち14個の効力の喪失をもたらすのに十分であることを発見しました。

15個の単一nAbのうち6個は、複数のバリアント系統に存在するRBD変異E484Kに対する効力を失いました。

ただし、組み合わせとポリクローナルnAbのほとんどは、バリアントに対して強力なままであり、補完的な耐性プロファイルとの組み合わせを使用することの重要性を強調しています。

変異体に見られる置換の完全なセットを伴うスパイクと比較した、スパイクにおける単一の置換を伴う偽ウイルスの相対的な抗原距離を示す抗原地図作成。 試験したすべての偽ウイルスに対するnAbの中和力価(希釈係数)を使用して、抗原マップを作成しました。 青い点は、懸念または関心のある変異株を表すスパイクを持つ疑似ウイルスを示します。 黒い点は野生型(WT D614G)疑似ウイルスを示します。 緑の点は、WTに抗原的に近いスパイクの単一置換を持つ疑似ウイルスを識別します。 他の色は、WTからより抗原的に離れているスパイクの単一の置換を持つ疑似ウイルスを識別します。 挿入図は、RBD内の単一残基置換の色分けされた位置を示しています。

変異体に見られる置換の完全なセットを伴うスパイクと比較した、スパイクにおける単一の置換を伴う偽ウイルスの相対的な抗原距離を示す抗原地図作成。 試験したすべての偽ウイルスに対するnAbの中和力価(希釈係数)を使用して、抗原マップを作成しました。 青い点は、懸念または関心のある変異株を表すスパイクを持つ疑似ウイルスを示します。 黒い点は野生型(WT D614G)疑似ウイルスを示します。 緑の点は、WTに抗原的に近いスパイクの単一置換を持つ疑似ウイルスを識別します。 他の色は、WTからより抗原的に離れているスパイクの単一の置換を持つ疑似ウイルスを識別します。 挿入図は、RBD内の単一残基置換の色分けされた位置を示しています。

キー置換はnAbsへの耐性を予測しました

研究者らはまた、複数のスパイク変異を含む変異体の主要な置換が、nAbに対する耐性を予測することを発見しました。

さらに、チームは、バリアント内の他の置換によって変更された単一のRBD置換によって付与された耐性の例を提供しました。

1つのnAbの場合、E484Kによって付与される抵抗は、非RBD置換G769VまたはW152Lとの組み合わせによって予期せず変更され、スパイクで長距離の上位性相互作用が発生することを示唆しています。

「G769E置換は、RBD抗体による選択を含むエスケープ変異体研究で以前に同定されたことに注意します」とWeissと同僚は書いています。

抗体の効力は、バリアントに存在するすべての置換のコンテキストで評価する必要があります

研究者らは、これらのデータは、抗体の結合と潜在的にウイルスの侵入と進化に影響を与える可能性のある、RBD内外の残基間の上位性相互作用の役割を強調していると述べています。

「これらの発見は、変異体のすべての置換の文脈で抗体の効力を評価することの重要性を強調し、スパイクの上位性相互作用が治療用抗体に対するウイルスの感受性を変更できることを示しています」とチームは結論付けています。

*重要なお知らせ

bioRxiv 査読されていないため、決定的なものと見なされるべきではなく、臨床診療/健康関連の行動を導き、確立された情報として扱われるべきではない予備的な科学的報告を公開します。



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