コレステロール代謝に関連すると長い間考えられてきたニーマンピック病C型は、最終的には免疫阻害剤で治療される可能性があります-ScienceDaily

by REVOLUSYNAPSE
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UTサウスウエスタンの研究者は、ニーマンピック病C型として知られるまれな神経変性状態に関連する免疫タンパク質を特定しました。この発見は、マウスモデルで行われ、オンラインで公開されています。 自然は、1世紀以上前に特定されたが、まだ効果的な治療法が不足している状態であるニーマンピック病C型の強力な新しい治療標的を提供する可能性があります。

「ニーマンピック病は免疫障害と見なされたことはありません」と、免疫学および微生物学の准教授である研究リーダーのナンヤン博士は述べています。 「これらの発見はそれを全く新しい光に変えました。」

世界中の15万人に約1人が罹患しているニーマンピック病C型は、コレステロールの代謝と分布の病気と長い間考えられてきました。これは、UTサウスウエスタンでよく研究されているトピックです。 MDは、スタチン薬の開発につながった低密度リポタンパク質(LDL)受容体の発見により、1985年にノーベル賞を受賞しました。

Npc1遺伝子が変異すると、コレステロールは細胞内で必要な場所に送られなくなり、ニーマンピック病の特徴である運動能力と知的能力が徐々に低下します。 コレステロール代謝を研究していないヤンの研究室は、インターフェロン遺伝子の刺激因子の略であるSTINGとして知られる免疫タンパク質を研究しているときに偶然発見しました。

STINGは、ウイルスに対する体の防御の重要な部分であり、通常、サイクリックGMP-AMPシンターゼ(cGAS)として知られる別のタンパク質に依存して、DNAを感知し、免疫遺伝子をオンにしてウイルスの侵入者を撃退します。 cGAS酵素はUTサウスウエスタンで同定されました。

STINGは、細胞小器官に移動してさまざまなタスクを実行してから、細胞のゴミ捨て場として機能するリソソームになります。 STINGの廃棄は、適切な免疫応答にとって重要です、とYanは説明します。 彼の研究室や他の研究者による研究では、STINGが適切に廃棄されない場合、免疫細胞に信号を送り続け、さまざまな自己免疫状態を引き起こすことが示されています。

Yanらは、細胞内を移動するときにSTINGと相互作用するタンパク質を特定するために、近接標識と呼ばれる手法を使用しました。これにより、目的のタンパク質の周囲の他のタンパク質が光ります。 彼らのデータを分析した後、Yanのチームは、STINGがリソソームの表面に位置し、Npc1遺伝子によって生成されるタンパク質と相互作用することを発見して驚いた。

STINGがニーマンピック病C型に関与したことは一度もないため、Yanと彼のチームは、STINGが役割を果たす可能性があるかどうかを調査しました。 研究者らは、Npc1遺伝子も削除されたマウスからSTINGの遺伝子を削除しました。 Npc1を削除すると、通常、運動機能に進行性の問題が発生しますが、Npc1遺伝子とSting遺伝子の両方が削除された動物は健康を維持しました。

さらなる研究により、Npc1によって産生されたタンパク質には、廃棄のためにリソソームに入ることができるSTINGの結合部位があることが示唆されました。 Npc1によって産生されるタンパク質が欠落している場合、STINGは細胞内に残り、ニーマンピック病C型を増殖させます。Yanと彼の同僚がヒトニーマンピック病C型患者の細胞を分析したところ、いくつかの免疫刺激遺伝子が過剰に活性化されていることがわかりました。 STINGの処分に欠陥があった場合に予想されるように。

さらに、Yanは、ニーマンピック病においてSTINGシグナル伝達がcGASとは独立して活性化されることを発見しました。 これにより、STINGの生物学は、感染に対する宿主の防御における従来の役割を超えて拡大します。

ヤンは、彼の研究室や他の研究室が、さまざまな自己免疫状態を治療するためにSTINGを阻害する実験薬の使用を調査していると言います。 これらの化合物は、ニーマンピック病C型にも有用である可能性があります。

「これらの化合物が私たちの動物モデルで効果的であることを実証できれば、ニーマンピック病患者に効果的な治療法を提供できるかもしれません」とYan氏は言います。

この研究に貢献した他のUTSW研究者には、Ting-Ting Chu、Xintao Tu、Kun Yang、Jianjun Wu、Joyce J. Repa、および神経科学とコレステロール生物学における他のさまざまなUTサウスウエスタンの専門家が含まれます。 この研究は、UTSWの全脳顕微鏡、プロテオミクスコア、生細胞イメージングコア、トランスジェニックコア施設からの技術サポートにも依存していました。

この作品は、国立衛生研究所、テキサス州癌予防研究所、バロウズウェルカム基金、およびアラパーセギアン医学研究財団によってサポートされています。

リージェント教授であるブラウンは、コレステロールと動脈硬化症の研究でWA(Monty)Moncrief Distinguished Chairを、医学でPaul J.Thomasの議長を務めています。 リージェント教授であるゴールドスタインは、ジュリーとルイスA.ビーチェルジュニアの生物医学研究の著名な議長とポールJ.トーマスの医学の議長を務めています。 ヤンはリタC.とウィリアムP.クレメンツジュニア医学研究の学者です。



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